PATOGENESA PENYAKIT MKM IPB 09

HUBUNGAN MEKANISME IMUNOMODULASI DENGAN
KEGUNAAN KLINIK DAN EFEK SAMPINGNYA

Pendahuluan
Belakangan ini banyak ilmuwan meneliti tentang sistem imun yang berhubungan dengan kegunaan suatu zat yang berkhasiat sebagai imunomodulator. Penelitian ini terus berlangsung baik dari segi mekanismenya, kegunaan kliniknya bahkan efek sampingnya. Walau banyak masyarakat menggunakan pengobatan alternatif sebagai solusinya. Imunomodulator dalam perkembangannya terus diteliti guna menemukan solusi untuk mengatasi berbagai penyakit tersebut.
Imunomodulator adalah material penting yang dapat mempengaruhi reaksi biologis tubuh terhadap material asing. Imunomodulator di desain sesuai fungsi dari imunitas tubuh. Mengingat sistem imun terdiri dari 2 golongan yaitu sistem imun yang spesifik dan non spesifik. Yang termasuk dalam sistem imun spesifik adalah sitem humoral dan seluler. Sistem humoral meliputi IgG, IgA, IgM, IgD dan IgE yang mana ini diproduksi oleh sel B. Sedangkan sistem selular meliputi Th1,Th2,Ts/Tr/Th3, Tdth,CTL/Tc. Produk sistem selular tersebut disekresikan oleh sel T. Sel fagosit (polimorfonuklear dan mononuklear, sel NK, sel Mast dan basofil merupakan hasil sekresi dari sistem imun selular yang non spesifik, demikian pula produk humoral berupa komplemen, interferon dan CRP serta produk biokimia berupa lisozim, sekresi sebaseus, asam lambung, laktoferin dan asam neuraminik. Sistem imun non spesifik terekspresikan pula secara fisik berupa kulit, selaput lendir, silia, batuk dan bersin.
Sistem imun baik spesifik maupun non spesifik mempunyai kelebihan dan kekurangan. Kelebihan imunitas spesifik adalah selalu tersedia dengan respon yang cepat, sedang pada imunitas non spesifik memperlihatkan respon intern dan mempunyai sistem perlindungan yang baik selama infeksi. Produk imunitas non spesifik ini dapat berlebihan dan ia mempunyai sedikit sel memori. Kedua imunitas tersebut diendalikan oleh adanya persentasi antigen pada tingkat tinggi rendahnya sitokin.
Interaksi antara antigen dan interleukin-2 akan merangsang sel T CD4 untuk memproduksi IFNγ; gabungan IL-2,IL-4, IFNγ dan IL-5; dan IL-2, IFNγ. Fungsi dari produk tersebut satu sama lain berbeda, yaitu IFNγ dapat mengaktivasi makrofag untuk memfagositosis; gabngan IL-2,IL-4, IFNγ dan IL-5 pada selB dapat mensekresikan antibodi dan melakukan pengalihan isotop; dan IL-2, IFNγ melalui sel T CD8 akan menentukan diferensiasi CTL. Hal tersebut merupakan urutan mekanisme dari imunitas spesifik.
Berbeda dengan imunitas spesifik, imunitas non spesifik menunjukkan bahwa kehadiran mikroba akan mempengaruhi kerja sel NK terhadap aktivitas makrofag yang dibantu oleh IL-2 dan IFNγ. Kehadiran makrofag ini dapat memfagositosis mikroba. Dari sisi lain, makrofag mempengaruhi kemunculan TFN, IL-1 dan kemokin dalam pembuluh darah serta neutrofil sehingga tampak respon inflamasi.
Interferon, interleukin, kemokin dan TFN merupakan bagian dari sitokin pada imunitas nonspesifik. Yang mana sitokin merupakan polipeptida yang diproduksi sebagai respon terhadap rangsang mikroba dan antigen lainnya dan berperan sebagai mediator pada reaksi imun dan inflamasi. Sitokin secara umum kehadiran IL-4 akibat aktivitas sel Th CD4 dapat meningkatkan produksi IgE oleh sel B, diferensiasi Th2 oleh sel T CD4 dan hambatan aktivitas makrofag, demikian sel B mengalami proliferasi ketika sel Th CD4 teraktivasi dan mensekresikan IL-2, IL-4 dan IL-5. Kejadian lain, bila kehadiran IFN γ dan TNF dapat meningkatkan kemunculal MHC-I pada berbagai jenis sel, sebaliknya kehadiran IFNγ dapat mengaktivasi makrofag, dan IL-4 justru menghambat aktivitas makrofag dalam memfagositosis material antigen.
Skema Sasaran Imunomodulator terhadap Respon Imun:
1.pengenalan antigen
2.Proliferasi
3.Difensiasi/sintesis
4.komplemen
5.Interaksi dg Antigen
6.Cidera jaringan

Zat Aktif dan Tempat Kerjanya:
Prednison-2,6
Siklosporin-2,3
Azatioprin-2
Metotreksat-2
Daktinomisin-2,3
Siklofosfamid-2
Globulin antilimfositik dan antibodi- anti sel T monoklonal-1,2,3
Globulin imun Rho (D)-1
Interferon-2

Imunomodulator
Imunomodulator dikenal jugan Biological Response Modifiers. Imunomodulator merupakan material yang dapat mempengaruhi reaksi biologikal tubuh terhadap material asing. Imunomodulator bekerja dengan 2 cara, yaitu dengan menekan dan merangsang sistem imun. Istilah menekan sistem imun ini dikenal dengan imunosupresif, dan merangsang sistem imun dikenal dengan imunostimular.
Mekanisme imunomodulator
a.Imunosupresif
Ada beberapa cara perlakuan penekanan sistem imun yaitu 1) Melakukan hambatan terhadap transkrisi dari sitokin sehingga respon imun menjadi lemah atau rendah, 2) Penghambatan langsung pada efek sitostatis terhadap tempat perbanyakan dan diferensiasi limfosit yaitu pada IL-2, dan 3) melakukan inaktivasi sel T oleh antibodi terhadap limfosit.
b.Imunostimutor
Imunostimulator secara tidak langsung mereaktifkan sistem imun yang rendah dengan meningkatkan respon imun nonspesifik. Antara lain perbanyakan limfo-T4, sel NK, dan makrofag dengan cara menstimulasinya, serta pelepasan interferon dan interleukin. Sebagai reaksi akhir dan reaksi kompleks itu, zat asing dapat dikenali dan dimusnahkan. Pada sel-sel tumor, ekspresi antigen transplantasi diperkuat olehnya, sehingga leih mdah dikenali oleh TNF dan sekresi sitokin.

Hubungan Imunomodulator dengan Kegunaan Klinis dan Efek Samping
a.Zat Imunosupresif
Imunosupresif berarti penting pada dunia kedokteran. Imunosufresif dapat mencegah reaksi penolakan pada kasus transplantasi organ. Zat yang mengandung imunosupresif adalah kortikosteroid, azatioprin, siklofosfamida, atau myofenolat, siklosporin-A dan tacrolimus serta limfositimunoglobulin (Lymoglobulin). Zat lain dalah sulffasalazin, dan talidomida. Sulfadiazin dan talidomida sering digunakan pada kasus rematik dan colitis ulcera dan menunjukkan asil yang baik.
Penyakit autoimun, pada gangguan ini, fungsi sistem autoimun terganggu akibat adaya autoantibodies, pada limfo T dan sel NK menyerang jaringan dan organ tubuh sendiri. Keadaan ini dapat terjadi bila sistem mun tidak berdaya (lagi) untuk mengenali jaringan tubuh sendiri sebagai miliknya dan menyerangnya. Gangguan autoimun terkenal adalah rema, diabetes tipe I (menyerang manusia yang masih muda), multiple sclerosis, systemic lupus erythematodes, penyakit hron, colitis ulcerosa, penykit Syogren, myathmia gravis, dan radang tiroid. Faktor genetis, humoral, viral dan lingkungan berperan pada maipestasi penyakit tersebut, namun kejelasan sistem imun lebih dalam masih dalam tahap penelitian.

Auto antibodies dalam keadaan normal juga dibuat olh sistem imun, tetapi segera diinaktifkan oleh makrofag dan limfo-T. Bila produksi terlalu banyak maka jaringan akan mengalami kerusakan, misal pada kasus membran glomerulus ginjal. Dapat pla mengacaukan fungsi suatu proses, misal pada Achetilcolin (Ach) ada kasus myathemia gravis. Kemungkinan lain adlah terbentuknya komplek imun yang beredar dengan aktivitas biologis. Kerusakan jaringan secara hebat akibat adanya pengendapan misal pada ginjal, kulit, sendi dan sistem syaraf. Aktivitas dari komplemen, akuulasi dan aktivitas dari neutrofil dapat pula terjadi dengan melepaskan enzim protease yang bersifat merusak. Pada dekstruksi jaringan ini ternyata juga juga terlibat makrofag, monocyt, sel T4 dan sel T8.

Siklosprorin
Siklosporin disintesis dari Tolypocalmidium infatum dan terdiri dari 11 asam amino. Bersifat imunosupresif istimewa dengan jalan menghambat secara spesifik sistem imun seluler . proliferasi sel T dan sel sitotoksin dihambat secara selektif dn reversibel. Serta merintangi pelepasan IL-2 dn banyak limfokin lainnya. Produk limfo T supressorcells justr distimulasi. Biasanya zat siklosprin digunakan pada transplantasi organ atau sumsum untuk prolilakse dn penanganan reksi penolakan. Juga pada psoriasis, colitis dan penyakit Crohn. Siklosporin yang dikombinasikan dengan kortikoda atau lainnya dengan maksud mengurangi resiko nefrotoksisitasnya. Siklosporin dalam usus sangat reversibel, ia bersifat sangat lipofil sehingga dapat terdistribusi dengan baik. Dalam hati zat ini metabolisme menjadi 15 macam dan ekskresikan melalui empedu dengan siklus entrohepatis dan hanya 6 yang melalui kandung kemih.

Nefrotoksisitas merupakan resiko utama dari zat ini, tergantung andungan kreatinin. Selain itu resiko terhadap hipertensi, hiperlidemia, hipertrichosis, gangguan usus, nyeri kepala, tangan tera terbakar, hiprtensi,konvulsi, gangguan fungsi darah, dan lain-lain. Zat ini bersifat karsinogenik, terutama bila digunakan lama dengan dosis tinggi (limfoma, kanker kulit). Zat ini digunakan pada 4-12 jam sebelum perlakuan hingga 1-2 bulan pada kasus transplantasi oral, juga sebagai infus intravena dengan konsentrasi disesuaikan dengan kodisi aslinya dalam darah.

Tracolimus
Merupakan senyawa makrolida yang diekstraksi dari fungi treptomeces tsukubaensis (1993). Zat ini berperanan sebagai imunosupresif dengan konsentrasi 50 kali lebih tinggi daripada siklosporin. Dalam mekanismenya berperan untuk mencegah sintesa IL2 yang diperlukan mutlak pada proliferasi sel T.
Biasanya digunakan untuk transplantasi hati, jantung, paru-paru dan ginjal. Terutama digunakan bersama kortikosteroida. Digunakan 6 jam setelah transplantasi selama 2-3 hari. Tetapi zat ini lebih sering menunjukkan efek samping berupa toksisitas bagi ginjal dan syaraf.

Myofenolat-mofetil
Dalam perkembangannya zat myofenolat-mofetil muncul pada tahun 1996, dalam mekanismenya, zat ini menekan perbanyakan limfosit melalui hambatan enzim dhidrogenase yang digunakan dalam sintesis purin (DNA/RNA). Zat ini sangat efektif untuk menolak kasus akut dari transpantasi ginjal. Mungkin dapat pula untuk penolakan transplantasi bersifat menahun. Zat ini akan menjadi aktif ketika dalam hati. Setelah mengalami ressirkulasi enterohepatis, zat ini akan diekskresikan melalui urin alam bentuk glukuronida yang in aktif.

Kortikosteroida
Hormon ini berguna sebgai anti radang, imunosupreif dan antialergi. Kedua efek terakhir tampak sebagai reaksi imun di jaringan, namun tetap berhubungan denga anti radang. Pengurangan migrasi sel dan aktivtas makroag/monosit di jaringan dlam memfagositosis. Dapat merombak jaringan limfatik dimana sel T dan sel B berperan. Zat ini merupakan material tambahan pada penyakit auto imun misal rema, sjogren, SLE dan MS serta pada terapi kanker.

Efek samping dari kortikosteroida adalah menyerupai gejala dari suatu gangguan yang disebabkan kortisol yang berlebihan yaitu sindroma cushing. Gejala ini sering muncul, yaitu menyerupai tumor di hypfyse dan hiperproduk ACTH sehinggaefek yang muncul adalah adanya retensi cairan di jaringan-jaringan yang dapat meningkatkan berat badan degan pesat, selain itu terjadi penumpukan lemak di ponok, selain itu muncul garis kebiru-biruan diman kulit mudah terluka akibat penipisan kulit.

Talidomida
Talidomida merupaka derivat piperdin (1957) adalah salah satu zat yang berefek tidur dan bersifat teratogenik. Zat ini berkhasiat sebagai anti angiogenesis dan imunosupresif serta anti radang. Zat ini dapat digunakan pada 1990=an utuk menekan rekasi lepra dan meringankan gejala AIDS.
Efek samping dari zat ini adalah bila digunakan pada individu bunting dpat menyebabkan fetus lahir cacat (teratogenik), biasanya pada bagian ekstremitas tangan dan kaki. Hal ini disebabkan oleh kerja dari zat ini yang dapat menhambat pembenttukan pembuluh-pembuluh darah (antiangiogenesis).

Sulfasalazin
Zat ini bersifat sebagai anti radang dngan blokade siklo-oksigenase serta lipoksigenase sehingga mencegah prostaglandin dan leukotrin serta mempengruhi limfosit melalui sitokin. Alam penggunaan kliniknya sebagai anti radang pada penyakit radang kronis pada usus.
Efek samping dari zat ini adalah berkaitan dengan mekaisme kerjanya dimana zat ini dapat menghambat sintesa prostaglandin dan fungsi trombosit. Sehingga efek klinis tampak individu dengan gangguan fungsi ginjal yaitu perfusi dan laju filtrasi glomerulus berkurang akibat vasokonstriksi sehingga terjadi insufisien, nefritis interstitial dan kelainan pada regulasi air dan elektrolit(udema dan hiprkalemia). Reaksi lain terjadi pada kulit dengan sindrom ruam dan rtikaria, bronchoconstriksi pada kasus asma, gangguan efek susunan syaraf pusat dengan gejala nyeri kepala, pusing, telinga berdengung (tinnitus), sukr tidr bahkan depresi dan gangguan penglihatan.

b.Zat Imunostimulator
Vaksin Bacillus calmette-Guerin (BCG)
Vaksin BCG terbuat dari basil tbc (sapi), dalam kondisi masih hidup namun tidak virulen. Vaksin ini termasuk imunostimulator spesifik dan non spesifik terhadap lepra dan tbc serta bekerja sebagai anti tumor. Zat ini banyak digunakan untuk kepentingan klinik pada daerah-daerah beresiko tinggi terhadap penyakit lepra dan tbc serta anti kanker terutama pada kangker kandung kemih secara intravesikal.

Interferon-alfa
Interferon-alfa 2,roferonA(2A), intron A(2b). Interferon-alfa, beta dan gamma adalah limfokin alamiah yang lazimnya dibentuk sebagai reaksi sebagai reaksi terhada infksi virus.
Interfern-alfa terdiri dari 165 asm amino yang diperoleh melalui teknik rekombinan-DNA dari kuman E. coli yang telah dimanipulasi secara genetis. Pada tipe 2a terdapat kelompok lysin pada posisi 23, sedangkan tipe 2b kelompok arginin. Penggunaannya selama 16-24 minggu.

Interferon gamma 1b
Interferon gamma 1b adalah derivat interferon yang mempunyai asam amino sebanyak 140, juga diperoleh dengan teknik DNA rekombinan. Zat ini dapat mengaktivasi fagosit mononuclear (makrofag/monosit) dengan membenk radikal oksigen dengan daya bakterisida. Khususnya dignakan sebagai obat pembantu untuk prevensi infeksi berat pada penyakit kronis tertentu dimana cytotoksisitas makrofag sangat terganggu.

Interleukin-2
Interleukin-2 (IL-2, aldesleukin, Proleukin) merupakan glikoprotein yang terbuat dari E.coli dengan teknik rekobinan DNA. Zat ini dapat menstimulasi pertumbuhan dan aktivitas sel T, sel NK dan limfosit lainnya serta menginduksi produksi dan peleasan sitokin lain. Dengan demikian sistem imun diaktivasi dengan kuat dan sel tumor dapat dimusnahkan.

Levamisol
Levamisol (tetramisol,ascaridil dan ergamisol) merupaka zat yang dapt menstimulasi sistem imun seller, tetapi dapat pula mensupresi sistem imun, tergantung dosis yang digunakan. Zat ini dapat meningkatkan perbanyakan fagocytose dan chemotaxis makrofag. Berguna untuk terapi kaner segan sitostatika dan rednison.

Echinaforce
Echinaforce merupakan zat yang terbuat dari herba Echinacea purpurea, pallida dan angustifolia. Zat echinaforce dapat meningkatkan saktivitas makrofag dan limfo-T, serta memperlancar chemotaxis. Selain itu meningkatkan pelepasan interferon dan menghambat enzim hyaluronidase sehingga sel-sel disekitarnya sukar dtembs oleh virus. Echinaforce mengandung minyak atsiri, alkilamida, asam mino, asam lemak, vitamin C, fytosterol dn polisakarida. Ketiga zat terakhir yang bertanggung jawab sebagai imunostimulasinya. Efek samping zat ini masih dalam penelitian, tetapi zat ini disarankan untuk tidak digunakan pada penyakit tbc, MS dan SLE.

Benzokinon
Benzokinon adalah food supplement yang banyak dignakan dalam kalangan alternatif. Zat ini banyak ditemukan pda bakteri, tanaman dan hewan. Rumus bangunnya mirip vitamin K2. Ia brperan penting pada oksidasi pembakaran lukosida, lemak dan protein. Produksi energi ini berlngsung di mitochondria sebagai platelet dalam sel plasma. Oksidasi tersebut dikatalisa oleh zat ini dan enzim lainnya. Disamping itu zat ini bersifat antioksidan kuat dalam menangkap radikal bebas, juga memperkuat sistem imun dngan meningkatkan aktivitas bio-energi, stimulasi limfo-T, meningkatkan IgG da aktivitas makrofag. Kegunaannya, biasanya zat ini digunakan untuk memacu kerja jantung sehingga banyak digunakan bagi olahragawan/wati dan manula, serta penderita kanker.
Secara umum imostimulator mempunyai egfek samping sebagai berikut, yaitu myelosupresi, mucositis, rambut/bulu rontok, dlam jangka pajang dapat menyebabkan karsinogenik, nefrotoksis dan gonadotoksis.

Kesimpulan

Imunomodulator di desain sesuai fungsi dari imunitas tubuh. Mekanisme kerja imunomodulator bekerja dengan 2 cara yaitu menransng dan menekan sistem imun. Imunomodulator merupakan alternatif imunoterapi untuk mengatasi infeksi awal baik terhadap infeksi bakterial, virus dan bahkan kanker serta sebagai digitalis. Imunomodulator mengatasi pengenalan antigen oleh sel B, menghambat/mensimulasi proliferasi sel B, menghambat/mensimulasi diferensiasi /sintesis sel T, menghambat/mensimulasi interaksi atau komplemen terhadap antigen oleh sel T dan antigen terhadap jaringan.

DAFTAR PUSTAKA
.
A.G. Jhonson, 1999, Hight Yield Immunology, Medical Microbiology and Immunology, Universitas of Minesota, Philadelphia.
A. Rabson et all, 2005, Medical Imunology, Second Edition, Department of Immunology & Molecular Pathology, University College Medical School, London, UK
B.G. Katzung, 1995, Basic and Clinical Pharmacology, Third Edition, Universitas of California, Sa Francisco.
I.S. Rossoff, 1994, Handbook of Veterinary Drugs and Chemicals, Second Edition, Pharmatox Publishing Company, taylorville, Illinois, USA.
K.G. Bratawidjaja, 2006, Imunologi Dasar, Edisi Ketujuh, Balai pnerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia T. Tjay dan K. Rahardja 2003, Obat-Obat Penting Khasiat, penggunaan dan Efek-efek Sampingnya, Penerbit PT Elex Media Komputindo, Gramedia, Jakarta.
T.H. Tjay dan K. Raharja, 2003, Obat-Obat Penting, Edisi Kelima, Penerbit PT Elex Media Komputindo, Gramedia, Jakarta