Imunologi

SISTEM KOMPLEMEN JALUR KLASIK

note: homework MKM 2009 from Prof.Dr.drh. Retno D. Soedhono

Pendahuluan

Komplement merupakan system yang terdiri atas sejumlah protein yang berperan penting dalam pertahanan tubuh inang. Beberapa protein ditemukan dalam plasma, sedangkan yang lainnya diikat membrane. Komplemen juga  berfungsi dalam inflamasi, opsonisasi dan lisis membran patogen. Komplemen merupakan molekul larut dari system imun non spesifik dalam keadaan tidak aktif yang dapat diaktifkan berbagai bahan sepeti Lipopolisakarida bakteri.

Karakteristika Sistem Komplemen

Komplemen adalah nama yang diberikan terhadap suatu seri protein (plasma) yang terdiri dari 21 protein. Mekanisme kerja sistem ini seperti proses pembekuan darah yang membentuk suatu sistem enzim yang terstimulasi dalam plasma yang kebanyakannya adalah proteinase-proteinase. Ciri spesifik sistem ini adalah menghasilkan suatu respon yang cepat dan bertingkat terhadap suatu stimulus yang dapat berupa kompleks imun. Protein plasma yang diberi simbol C diikuti dengan angka, menunjukkan nomor penemuan komplemen tersebut, bukan suatu nomor urutan reaksi.

Protein komplemen utama adalah  C1 (q,r,s), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 hingga C9, faktor B, faktor D, faktor H, properdin,dll. Pada setiap tahap aktivasi selalu dihasilkan suatu aktivitas enzim baru yang juga komponen komplemen. Produk reaksi pertama berlaku sebagai katalis enzimatiik yang mengaktifkan komponen-komponen selanjutnya, demikian seterusnya hingga dihasilkan suatu respon bertingkat yang menyerupai cascade. Kerja ini menyerupai “air terjun” yang telus berlangsung tanpa bisa dihentikan di tengah-tengah reaksi. Fragmen enzim diberi nama a dan b misalnya C2a dan C2b. Pusat katalitik sistem ini berada pada C3. Akhir dari aktivitas komplemen adalah terbentuknya suatu pori fungsional pada membran sel di mana komplemen tersebut melekat, kemudian terjadi perubahan konformasi fosfolipid sel yang menyebabkan lisis dan berakhir dengan kematian sel. Hal ini disebut MAC (Membrane Attack Complex).

Aktivasi sistem komplemen menyebabkan interaksi berantai yang menghasilkan berbagai substansi biologik aktif yang diakhiri dengan lisisnya membran sel antigen. Aktivasi sistem komplemen tersebut selain bermanfaat bagi pertahanan tubuh, sebaliknya juga dapat membahayakan bahkan mengakibatkan kematian, hingga efeknya disebut seperti pisau bermata dua. Bila aktivasi komplemen akibat endapan kompleks antigen-antibodi pada jaringan berlangsung terus-menerus, akan terjadi kerusakan jaringan dan dapat menimbulkan penyakit.

Komplemen sebagian besar disintesis di dalam hepar oleh sel hepatosit, dan juga oleh sel fagosit mononuklear yang berada dalam sirkulasi darah. Komplemen C l juga dapat di sintesis oleh sel epitel lain diluar hepar. Komplemen yang dihasilkan oleh sel fagosit mononuklear terutama akan disintesis ditempat dan waktu terjadinya aktivasi.

Sebagian dari komponen protein komplemen diberi nama dengan huruf C: Clq, Clr, CIs, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 dan C9 berurutan sesuai dengan urutan penemuan unit tersebut, bukan menurut cara kerjanya. Komponen C3 mempunyai fungsi sangat penting pada aktivasi komplemen, baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif. Konsentrasi C3 jauh lebih besar dibandingkan dengan fraksi lainnya, hal ini menempatkan C3 pada kedudukan yang penting dalam pengukuran kadar komplemen di dalam serum. Penurunan kadar C3 di dalam serum dapat dianggap menggambarkan keadaan konsentrasi komplemen yang menurun. Juga penurunan kadar C3 saja dapat dipakai sebagai gambaran adanya aktivasi pada sistem komplemen.

Mekanisme Kerja  Jalur Klasik pada Sistem Komplemen

Sistem komplemen terdiri dari seperangkat kompleks protein yang satu dengan lainnya sangat berbeda. Pada kedaan normal komplemen beredar di sirkulasi darah dalam keadaan tidak aktif, yang setiap saat dapat diaktifkan melalui dua jalur yang tidak tergantung satu dengan yang lain.  Mekanisme kerja sistem komplemen melalui 3 jalur yang berbeda. Jalur-jalur tersebuat adalah jalur klasik, jalur MB-lectin dan jalur alternative.

Jalur klasik, ini diawali dengan stimulasi dari kompleks antigen-antibodi yang kemudian mengaktivasi C1q, C1r, C1s, ketiga komponen ini menghasilkan komponen enzimatik yang menstimulasi C4, C4 menghasilkan komponen enzimatik yang menstimulasi C2, komponen C2 ini kemudian menghasilkan komponen enzimatik dan menstimulasi pusat katalitik sistem komplemen yaitu C3 Convertase. Setelah terjadi aktivasi C3 Convertase, C3 convertase ini kemudian menghasilkan C3a, C5a dan C3b. C3a, C5a yang menstimulasi peptida mediator untuk inflamasi dan menstimulasi rekrutmen sel fagositik.

C3b yang berikatan dengan reseptor komplemen pada sel fagositik akan  menstimulasi opsonisasi dan penghilangan kompleks imun. Selain itu, C3b juga menstimulasi komponen terminal komplemen yang kemudian terjadi reaksi cascade yang menstimulasi C5b, C6,C7,C8,C9 dan akhirnya membentuk membran attack complex dan menyebabkan lisis pada patogen.

Aktivitasi Komplemen

Sistem komplemen dapat diaktifkan melalui dua jalur, yaitu jalur klasik dan jalur alternatif. Aktivasi tersebut melalui suatu proses enzimatik yang terjadi secara berantai, berarti produk yang timbul pada satu reaksi akan merupakan enzim untuk reaksi berikutnya. Caranya ialah dengan dilepaskannya sebagian atau mengubah bangunan kompleks protein tersebut (pro enzim) yang tidak aktif  menjadi bentuk aktif (enzim). Satu molekul enzim yang aktif mampu mengakibatkan banyak molekul komplemen berikutnya. Cara kerja semacam ini disebut the one hit theory.

Secara garis besar aktivasi komplemen baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif terdiri atas tiga mekanisme, a) pengenalan dan pencetusan, b) penguatan (amplifikasi), dan c) pengakhiran kerja berantai dan terjadinya lisis serta penghancuran membran sel (mekanisme terakhir ini seringkali juga disebut kompleks serangan membran).

Aktivasi jalur klasik dicetuskan dengan berikatannya C1 dan kompleks antigen-antibodi, sedangkan aktivasi jalur alternatif dimulai dengan adanya ikatan antara C3b dengan berbagai zat aktivator seperti dinding sel bakteri. Kedua jalur bertemu dan memacu terbentuknya jalur serangan membran yang akan mengkibatkan lisisinya dinding sel antigen. 

Aktivasi komplemen jalur klasik

Seperti telah disebutkan diatas, aktivasi komplemen melalui jalur klasik atau disebut pula jalur intrinsik, dibagi menjadi 3 tahap yaitu regulasi jalur klasik, aktivitas C1 inhibitor dan penghambatan C3 konversi. Regulasi jalur klasik terutama terjadi melalui 2 fase, yaitu melalui aktivitas C1 inhibitor dan penghambatan C3 konvertase.  

Aktivitas proteolitik C1 dihambat oleh C1 inhibitor (C1 INH). Sebagian besar C1 dalam peredaran darah terikat pada C1 INH. Ikatan antara C1 dengan kompleks antigen-antibodi akan melepaskan C1 dari hambatan C1 INH.  Pembentukan C3 konvertase dihambat oleh beberapa regulator.

C4 binding protein (C4bp) dan reseptor komplemen tipe 1 (CR1) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentuknya C4b2b (C3 konvertase). Disamping itu kedua reseptor ini bersama dengan membrane cofaktor protein (MCP) juga dapat meningkatkan potensi faktor I dalam merusak C4b. Decay accelerating faktor (DAF) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentulmya C4b2b.

Fungsi Biologik Protein Komplemen

Fungsi sistem komplemen pada pertahanan tubuh dapat dibagi dalam dua golongan besar, 1) lisis sel sasaran oleh kompleks serangan membran, dan 2) sifat biologik aktif fragmen yang terbentuk selama aktivasi.

Aktivasi kompleks serangan membran (sitolisis) yang berfungsi adalah C5-C9. Mekanisme ini sangat penting bagi pertahanan tubuh melawan mikrooorganisme. Proses lisis ini dapat melalui jalur alternatif maupun jalur klasik. Selama aktivasi terbentuk asifat biologic fragmen, yang mana telah terjadi opsonisasi dan peningkatan fungsi fagositosis.

Fagositosis yang diperkuat oleh proses opsonisasi C3b dan iC3b mungkin merupakan mekanisme pertahanan utama terhadap infeksi bakteri dan jamur secara sistemik Fagositosis ini juga lebih meningkat bilamana bakteri disamping berikatan dengan komplemen juga berikatan dengan antibodi IgG atau IgM. Melekatnya antibodi dan fragmen komplemen pada reseptor spesifik yang terdapat pada sel fagosit tidak hanya menyebabkan opsonisasi, tetapi juga memacu untuk terjadinya fagositosis.

Anafilaksis dan kemotaksis

C3a, C4a dan C5a disebut anafilatoksin oleh karena dapat memacu sel mast dan sel basofil untuk melepaskan mediator kimia yang dapat meningkatkan permeabilitas dan kontraksi otot polos vaskular. Reseptor C3a dan C4a terdapat pada permukaan sel mast, sel basofil, otot polos dan limfosit. Reseptor C5a terdapat pada permukaan sel mast, basofil, netrofil, monosit, makrofag, dan sel endotelium.

Melekatnya anafilatoksin pada reseptor yang terdapat pada otot polos menyebabkan kontraksi otot polos tersebut. Untuk mekanisme ini C5a adalah yang paling poten dan C4a adalah yang paling lemah.

C5a juga mempunyai sifat yang tidak dimiliki oleh C3a dan C4a; oleh karena C5a juga mempunyai reseptor yang spesifik pada permukaan sel-sel fagosit maka C5a dapat menarik sel-sel fagosit tersebut bergerak ke tempat mikroorganisme, benda asing atau jaringan yang rusak; proses ini disebut kemotaksis. Juga setelah melekat C5a dapat merangsang metabolisme oksidatif dari sel fagosit tersebut sehingga dapat meningkatkan daya untuk memusnahkan mikroorganisme atau benda asing tersebut

Proses peradangan

Kombinasi dari semua fungsi yang tersebut diatas mengakibatkan terkumpulnya sel-sel dan serum protein yang diperlukan untuk terjadinya proses dalam rangka memusnahkan mikroorganisme atau benda asing tersebut; proses ini disebut peradangan.

Pelarutan dan eliminasi kompleks imun

Kompleks imun dalam jumlah kecil selalu terbentuk dalam sirkulasi, dan dapat meningkat secara dramatis bilamana terdapat peningkatan antigen. Kompleks imun ini bilamana berlebihan dapat membahayakan oleh karena dapat mengendap pada dinding pembuluh darah, mengaktivasi komplemen dan menimbulkan kerusakan jaringan. Pembentukan kompleks imun bilamana berlebihan, tidak hanya membutuhkan Fab dari imunoglobulin tetapi juga interaksi dengan Fc. Oleh karena itu pengikatan komplemen pada Fc immunoglobulin suatu kompleks imun dapat membuat ikatan antigen-antibodi yang sudah terbentuk menjadi lemah.

Untuk menetralkan terbentuknya kompleks imun yang berlebihan ini, sistem komplemen dapat meningkatkan fungsi fagosit. Fungsi ini terutama oleh reseptor yang terdapat pada permukaan eritrosit. Kompleks imun yang beredar mengaktifkan komplemen dan mengaktifkan fragmen C3b yang menempel pada antigen. Kompleks tersebut akan berikatan dengan reseptor pada permukaan eritrosit. Pada waktu sirkulasi eritrosit melewati hati dan limpa, maka sel fagosit dalam limpa dan hati (sel Kupffer) dapat membersihkan kompleks imun yang terdapat pada permukaan sel eritrosit tersebut.

Regulasi

Aktivasi komplemen dikontrol melalui tiga mekanisme utama, yaitu 1) komponen komplemen yang sudah diaktifkan biasanya ada dalam bentuk yang tidak stabil sehingga bila tidak berikatan dengan komplemen berikutnya akan rusak, 2) adanya beberapa inhibitor yang spesifik misalnya C1 esterase inhibitor, faktor I dan faktor H, 3) pada permukaan membran sel terdapat protein yang dapat merusak fragmen komplemen yang melekat.

Regulasi jalur klasik terutama terjadi melalui 2 fase, yaitu melalui aktivitas C1 inhibitor dan penghambatan C3 konvertase.

1.      Aktivitas C1 inhibitor

Aktivitas proteolitik C1 dihambat oleh C1 inhibitor (C1 INH). Sebagian besar C1 dalam peredaran darah terikat pada C1 INH. Ikatan antara C1 dengan kompleks antigen-antibodi akan melepaskan C1 dari hambatan C1 INH.

 

1.      Penghambatan C3 konvertase

Pembentukan C3 konvertase dihambat oleh beberapa regulator. C4 binding protein (C4bp) dan reseptor komplemen tipe 1 (CR1) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentuknya C4b2b (C3 konvertase). Disamping itu kedua reseptor ini bersama dengan membrane cofaktor protein (MCP) juga dapat meningkatkan potensi faktor I dalam merusak C4b.  Decay accelerating faktor (DAF) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentuknya C4b2b ( lihat gambar 2 ).

 

Kesimpulan

Jalur klasik pada sistem komplemen melibatkan 9 komplemen utama yaitu C1-C9. Aktivasi jalur klasik dicetuskan dengan berikatannya C1 dan kompleks antigen-antibodi. Kemudian C1 mengaktifkan C2 dan C4 yang selanjutnya mengaktifkan C3 (C3 konversi) yang dapat  menstimulasi peptida mediator untuk inflamasi dan menstimulasi rekrutmen sel fagositik.

           

DAFTAR PUSTAKA

Baratawidjaya, K.G .2006. Imunologi Dasar. Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Edisi ketujuh ,Jakarta.

Male D, et al. 1987. Advanced Immunology. J.B. Lippincot Company Philadelphia, London.

Hood, et.al. 1978. Immunology. The Benjamin Company, Inc.USA.

Weiser, et.al. 1971. Fundamentals of Immunology. Lea & Febiger, Philadelphia.